수백년전 야마토 조정과의 싸움에서 패한 후 북쪽 변방에 숨어서 생활하고 있는 에미시 일족. 평화로운 마을 부근의 숲에 어느날 갑자기 타타리가미(재앙신)가 나타난다. 인간에 대한 증오와 원망이 가득찬 타타리가미는 마을로 돌진하고, 에미시의 차기 족장(族長) 아시타카(Ashitaka: 마수다 요지 목소리 분)는 마을을 지키기 위해서 어쩔 수 없이 재앙신에게 활을 날린다. 결국 재앙신을 쓰러뜨린 아시타카는 그 대가로 오른팔에 죽음의 각인이 새겨지고 죽음의 저주를 받게 된다.
아시타카는 마을의 무녀 히이사마로부터 서쪽에서 불길한 일이 일어나고 있음을 알고, 죽을 자신의 운명을 받아들이기로 하고는 서쪽으로 떠나기로 결심한다. 마을을 떠나는 아시타카에게 평소 아시타카를 흠모하고 있던 카야는 흑요석(黑曜石)으로 만든 펜던트를 건내준다. 항상 아시타카를 생각하고 있겠다는 말과 함께. 서쪽으로 가던 도중 아시타카는 지코보라는 남자를 만나게 된다. 아시타카는 지코보에게 자신이 서쪽으로 가는 이유를 설명하게 되고, 지코보는 서쪽 끝에 있는 시시가미(사슴신)의 숲에 관한 이야기를 해준다. 거대한 짐승(神)들이 살고 있는 시시가미의 숲에 관한 이야기를 들은 아시타카는 시시가미의 숲을 향한다.
한편, 계곡에서 쌀을 운반하던 타타라바(철을 만드는 마을)의 지도자 에보시(Lady Eboshi: 다나카 유코 목소리 분) 일행 앞에 나타난 모노노케 히메 산(San: 이시다 유리코 목소리 분)과 들개신 모로(Moro: 미와 이키히로 목소리 분)의 공격으로 몇몇 사람들은 계곡 밑으로 떨어지고, 에보시를 향해 돌진하던 모로도 에보시의 총에 맞아 계곡으로 떨어진다. 마침 계곡을 지나던 아시타카는 계곡으로 떨어져 물에 떠밀려온 코우로쿠 일행을 구하고, 멀지 않은 곳에서 모로를 치료하고 있는 산을 보게 된다. 말을 걸어 보지만 차가운 반응과 함께 산은 사라져 버리고. 코다마들의 안내를 받아 숲을 빠져나온 아시타카와 코우로쿠 일행은 타타라바에 도착한다. 자신이 인간임을 부정하는 모노노케히메 산. 아시타카와의 운명적인 만남으로 인해 그녀의 마음은 흔들리기 시작하고. 타타라바에 머물게 된 아시타카는 자신에게 죽음의 저주를 내린 타타리가미(재앙신)가 에보시의 총에 맞은 멧돼지신이었다는 사실을 알게 되고. 숲에서 신들을 몰아내고 보다 살기 좋은 마을을 만들려는 에보시의 계획을 듣게 된다.
결국 인간들 때문에 자신의 운명이 바뀌어진 사실을 알게 된 아시타카는 착찹한 마음으로 마을을 떠나려 하는데 마침 에보시의 목숨을 노리고 산이 타타라바에 나타난다. 산과 에보시의 목숨을 건 싸움은 시작되고 이를 말리려는 아시타카는 둘을 기절시키지만 산을 데리고 나오던 중 총에 맞아 부상을 입는다. 가까스로 타타라바를 빠져나온 아시타카와 산은 약쿠루를 타고 시시가미(사슴신)의 숲으로 향하고, 부상이 심해진 아시타카는 약쿠루에서 떨어진다. 자신의 일을 방해한 아시타카의 목에 칼을 들이대는 산. 산은 의식을 잃은 아시타카를 시시가미(사슴신)가 나타나는 장소에 옮겨 놓는다.
이윽고 죽어가는 아시타카의 앞에 시시가미가 나타나고 모든 생물의 생사(生死)를 관장하는 시시가미는 아시타카에게 새로운 생명을 부여해 준다. 얼마 후, 의식이 돌아온 아시타카에게 먹을 것을 가져다 주는 산. 완전히 회복이 안돼 제대로 먹을 수 없는 아시타카에게 입으로 음식을 전해 준다. 아시타카의 눈에선 한줄기 눈물이 흐르고. 산에게 있어서 더 이상 적이 아닌 아시타카는 부상당한 몸이 완전히 회복될 때까지 산과 함께 지내게 된다. 인간들과 신들의 최후의 결전이 가까이 왔음을 알게 된 아시타카는 들개신 모로에게 인간과 신들이 공존할 수 있는 방법이 없냐고 묻지만 차가운 반응뿐이고. 뒤늦게 산이 떠나 버린 사실을 안 아시타카. 모로의 자식에게 펜던트를 산에게 전해달라고 부탁하고 숲을 뒤로 한다. 펜던트를 전해 받은 산에게 모로는 아시타카와 함께 떠날 것을 권하지만 산은 신들과 함께 인간들을 향해서 돌진한다. 숲에서 나온 아시타카는 타타라바가 사무라이들에게 공격당하고 있는 것을 보게 되고 에보시에게 지원을 요청해 달라는 토키의 부탁을 받고 발길을 되돌린다. 되돌아간 숲에는 피비린내와 신들의 시체가 즐비하고 신들의 시체 속에서 모로의 자식을 구해 주게 된다. 에보시가 산을 쫓고 있다는 것을 알게 된 아시타카는 모로의 자식과 함께 산을 구하러 달려간다.
죽어가는 옥코토누시를 살리기 위해서 시시가미가 있는 곳으로 향하는 산 일행. 에보시는 뒤를 미행하고, 마침내 시시가미가 나타나는 장소에 도착한다. 분노와 증오로 마음을 안정시키지 못하고 타타리 가미(재앙신)로 변해 가는 옥코토누시. 이를 저지하던 산도 옥코토누시에게 흡수되어 타타리가미가 되어간다. 필사적으로 산을 구하려는 아시타카와 모로. 둘이 힘의 역부족으로 고전을 면치 못하고 있을 때 시시가미가 나타나 옥코토누시의 생명을 거두어 들임으로서 산이 타타리가미가 되는 것을 면하지만 이 과정에서 산의 어머니와도 같은 존재, 모로도 숨을 거두고 만다. 달빛을 받아 시시가미의 밤의 모습, 디다라봇치로 변해가는 시시가미에게 총을 겨누는 에보시. 아시타카가 칼을 던져 막으려하지만 이윽고 시시가미의 목은 땅에 떨어지고 지코보 일행은 준비한 통속에 시시가미의 목을 담아 도망간다.
목을 잃은 시시가미의 몸에서는 생명을 빨아들이는 무서운 힘이 퍼져 나오고 죽음의 힘에 닿은 모든 생명이 죽어가기 시작한다. 숲과 모든 생명이 죽어 가는 가운데 부상당한 에보시를 구하려는 아시타카를 산은 원망한다. 다같은 인간임을 강조하며 산에게 도움을 청하는 아시타카. 산과 아시타카는 에보시 일행을 숲에서 탈출시키고 시시가미의 목을 돌려주기 위해 다시 숲으로 향한다. 목을 찾기 위해 지코보 일당을 쫓는 시시가미는 닥치는 대로 모든 생명을 빼앗으며 타타라바와 마을 사람들을 위협하고, 지코보로부터 겨우 시시가미의 목을 되찾은 아시타카와 산은 시시가미에게 목을 되돌려 준다. 목을 돌려 받은 시시가미는 쓰러지면서 생명의 힘으로 자신이 파괴한 숲을 부활시키고, 시시가미의 희생으로 숲은 원래의 모습을 되찾는다. 죽음의 저주가 풀린 아시타카는 산에게 인간들과 함께 살 것을 권한다. 끝내 인간들을 용서할 수 없다는 산은 숲을 택하고, 아시타카는 타타라바에서 살며 산을 만나러 갈 것을 약속한다.
주제곡 가사. {긴장한 활의 떨리는 활 시위여. 달빛에 철렁거리는 네 마음, 날카로운 칼의 아름다움. 그 칼끝과 닮은 그대의 옆얼굴. 슬픔과 분노에 숨은 진심을 아는 것은, 숲의 정령 도깨비(모노노케)뿐, 도깨비뿐.}
자연과 인간의 대립, 완전 순수한 절대 악은 없다. 단지 가치관이 다르며, 목적이 다를 뿐,
미야자키가 전달 할려고 한 메세지는
"산(원령공주)가 상당히 예뻐서 아시타카가 마음을 뺏길만 했음.. 카야에게 받은 흑요석을 산에게 준건 좀 그랬음...."
